蛋白质是生命的基础，几乎参与细胞的所有生命过程。蛋白质与其他分子的相互作用，如其他蛋白质、核酸或小分子，对于维持生命的健康状态有重要的意义。因此，参与细胞功能的蛋白是重要的药物靶点。近期研究已表明，无机纳米材料可通过与蛋白质的选择性特异作用，实现抑制蛋白质功能的作用，从而开发纳米药物。然而，纳米材料是否可以通过选择性靶向来作用于蛋白质的三维空间构象这一精细结构，以实现抑制蛋白质功能的作用尚不可知。 

　　2月15日，中国科学院深圳先进技术研究院李洋团队在Nano Today在线发表了一篇题为Nanoparticles insert a three dimensional cavity structure of proteins for function inhibition: The Case of CeO2 and SARS-CoV-2的研究文章。这项工作首次证明了合理设计的无机纳米材料可特异性靶向蛋白质的三维空间构象以抑制蛋白功能，进而发挥抗病毒功能。本论文为未来设计靶向功能生物分子的纳米候选药物提供了一种全新思路。  

　　新冠病毒表面的刺突，是由刺突蛋白（S蛋白）的三聚体形成的。在侵染宿主细胞时，S蛋白三聚体会呈现“开放状态”，顶端形成一个5 nm的空腔，从而暴露S蛋白上识别宿主细胞表面受体的受体结合域（receptor binding domain，RBD）。S蛋白三聚体在病毒感染宿主细胞过程中至关重要，是抗体研发的重要靶点，S蛋白的RBD也是设计抗病毒药物的重要靶点。研究人员认为，S蛋白三聚体的特定3D结构为潜在的抗病毒药物开发提供了新的靶点。功能化设计的纳米材料，如果能凭借其微小身躯占据S蛋白三聚体空腔的位置，干扰其三维构象及后续功能，进而为开发抗病毒药物提供可能。 　  

　　研究人员在设计并筛选能够特异结合药物靶点蛋白RBD的无机纳米材料时，检测到3 nm和30 nm的CeO₂纳米材料均对RBD具有较高的亲和力。但在随后检测纳米材料对蛋白功能的影响时，结果显示3 nm的CeO₂ (CeO₂@3) 对药物靶点蛋白功能的抑制效果比30 nm CeO₂ (CeO₂@30)效果的高很多。因此，研究人员推测CeO₂@3能够插入S蛋白三聚体空腔的小间隙中，从而比表面结合的CeO₂@30更有效的抑制S蛋白的功能。为了验证这一假设，研究团队分别利用生物化学、材料表征和TEM可视化手段等分析检测CeO₂@3插入S蛋白三聚体空腔的可能性，并利用计算机模拟的手段模拟CeO₂@3插入S蛋白三聚体空腔的过程，结果表明，CeO₂@3能够插入S蛋白三聚体空腔中，并与S蛋白的RBD结合，抑制S蛋白的功能，从而抑制S蛋白与宿主细胞的结合，达到抗病毒的效果。   

　　本研究首次揭示了，纳米材料能够靶向蛋白的3D结构从而抑制其功能。能够靶向蛋白3D结构的纳米药物需要满足以下三个基本特征:1）与目标蛋白具有较强的选择性结合能力；2）适当的大小能够插入到蛋白质的3D结构并阻断其功能；3）良好的生物相容性和药物安全性。需要指出的是，第一个基本特征确保了纳米材料的选择性靶向，不会造成脱靶来防止不必要的副作用。此外，通过合理设计纳米材料，能够提高其分子靶向能力。 

　　综上所述，这项工作首次证明了合理设计的无机纳米材料可以用于特异性靶向某种蛋白质的3D结构来抑制其功能，从而为未来的分子靶向纳米候选药物设计提供了一种新的方法。 

　　该研究涉及纳米生物学、免疫学、材料科学和计算机科学等多学科交叉合作，是研究团队继2021发表的纳米精准靶向细胞内蛋白研究（Nature Nanotechnology, 2021, 16, 1150–1160），2022年发表的纳米精准靶向病毒表面蛋白研究（Nature Nanotechnology, 2022, 17, 993–1003）和2023年发表的设计和调整纳米材料中不同价态比例实现对药物靶点蛋白的精准靶向（Advanced Functional Materials, 2023, https://doi.org/10.1002/adfm.202312941）之后，通过靶向蛋白质3D结构，开发靶向功能生物分子的纳米候选药物的又一成果。 　  

　　本研究工作，李洋研究员为唯一通讯作者，张国芳副研究员、王晓峰助理工程师和王国成研究员为共同第一作者，中国科学院深圳先进技术研究院为通讯单位。此外，中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员及其团队的罗荣华、刘丰亮副研究员，奥地利萨尔茨堡大学Martin Himly教授，加泰罗尼亚纳米科学和纳米技术研究所Victor F. Puntes团队和中国科学院高能物理研究所王黎明副研究员对该工作做出了重要贡献。 

图1 纳米颗粒的大小对抗病毒活性至关重要。3和30 nm的CeO₂纳米颗粒对RBD的亲和力类似，但抗病毒效果相差很多，这是由于3 nm的CeO₂纳米颗粒可以插入S蛋白三聚体的空腔中，阻断RBD-ACE2相互作用，进而具有高效的抗病毒活性。 

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