近日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所于寅副研究员、陈飞副研究员联合华南理工大学叶健文副教授在学术期刊Bioactive Materials上发表题为Engineering the next generation of theranostic biomaterials with synthetic biology的综述。文章讨论了如何利用合成生物学工具克服传统生物材料构建方法的局限，回顾了近年来合成生物学赋能的生物材料在疾病诊断和治疗上的应用，并对该领域未来发展可能面临的机遇与挑战做出概述。文章旨在向生物材料领域研究同行介绍合成生物学方法，促进相关学科在交叉领域的交流与合作。深圳先进院研究助理王象为第一作者，深圳先进院于寅副研究员、陈飞副研究员和华南理工大学副教授叶健文为文章共同通讯作者，深圳先进院研究助理罗怡萱和梁倩怡也参与了本文的撰写。 

　　生物材料几经更迭，已由最初惰性、静态材料发展为可与人体微环境互作的动态活性材料。而其应用领域也不再仅限于最初的再生医学，被广泛用于各类疾病的诊断、治疗和模型建立。随之而来的是对生物材料所提出的新的需求，比如：更高的材料复杂性、精准度、多功能化，以及快速的研发和生产周期等。传统生物材料的制造受限于化学和物理方法，难以实现较为复杂的诊疗功能。而合成生物学致力于构建人工生物系统以实现特定功能，能为生物材料设计提供新的视角。 

　　合成生物学的发展已进入其第三个十年，大量的方法已被建立去构建不同层次的生物体系（生物分子、单细胞、多细胞体系等），用以解决包括疾病诊疗在内的多个领域的问题。这些功能可通过对现有的生物体系（细胞、非细胞体系）进行改造，又或是从头设计而实现。文章以细胞体系的改造为例，简述了如何通过底盘的选择、基因线路的设计以及基因线路的导入，实现功能细胞的构建。 

　　合成生物学相比传统化学、物理方法制备生物材料具有多方面的优势，如：1）实现更高效、经济的生物材料生产；2）创新材料分子的结构和性质；3）构建多种模式的杂化活材料；4）增加自组装活材料的复杂性和可控性。文章基于材料成分和组装特点，阐述了合成生物学赋能的生物材料在疾病诊断和治疗方面的应用。诊疗材料被分为三类，即：1）非活体材料，不含有完整活细胞，如细胞来源的大分子以及基因激活的仿生支架；2）杂化活材料，由工程化改造细胞和非细胞成分形成，如某些含有诊疗细胞的生物电子器件；3）自组装活材料，该类材料由细胞及细胞来源成分通过自组装形成，如生物被膜和多细胞组织。 

　　传统的生物材料依赖于天然的细胞来源组分（如：核酸、多肽、透明质酸、脱细胞基质），以单一或组合的形式进行应用。合成生物学方法给予研究者更高的自由度，对这些非活体材料进行理性改造或从头设计，赋予材料新的特性和功能。例如：设计融合了自组装功能域和治疗功能域的自组装多肽，用于构建仿生支架促进组织修复和再生；或是通过对细胞的改造实现对脱细胞基质组分的调节，增强脱细胞基质的机械性能或提高治疗效果。另外，合成生物学提供了一系列基因工程改造工具，可以结合以往的组织支架设计和制造方法，实现支架所介导的反向细胞基因改造，发挥分子工具和支架的协同作用。 　  

　　近年来，刺激响应型生物材料的研发得到了广泛关注。这些材料可以响应环境中特定的生化（如：pH、酶、氧化还原剂）或物理（如：光、超声、电磁）信号并对材料本身性质等做出改变。区别于化学基团修饰的经典方法，杂化活材料将非生物器件（如：无机纳米颗粒、天然高分子材料、电子器件）与细胞相结合，希望利用细胞自身的响应性以实现复杂功能。基于对细胞“输入-处理-输出”的工作框架的设计，可为细胞提供更为灵活多样的刺激响应模式，从而丰富杂化活材料种类，创新细胞和材料的工作策略。各类形式的杂化活材料在疾病诊断和治疗方面已有诸多应用，例如：便携式微生物传感器用于快速体外诊断，具有无线传输功能的生物电子器件用于肠道健康监测，基于闭环式基因线路的细胞装置用于自动给药，以及上转换材料所增强的细菌癌症疗法。文章指出杂化活材料的功能不仅仅依赖于功能细胞本身的作用，更强调细胞和非细胞器件之间的协同互作。非细胞器件所能提供的功能远不止细胞保护和维持，还在于为细胞输入、输出端信号进行增强、转换和传输。    

　　细菌生物被膜为一类具有代表性的自组装活材料，由细菌及其产生的胞外基质构成。合成生物学通过对生物被膜中淀粉样蛋白纤维的改造、或者是基于对细菌响应性的改造，为生物被膜找到了新的用途。诊疗方面，例如：利用益生菌肠道定植的特性，通过生物被膜和功能蛋白的融合，实现在肠道的功能蛋白展示，可用于特定药物的递送或致病微生物的预防。另外，自组装活材料可看作多细胞集体，而合成生物学不仅可以提供个体层面的改造，还可以通过定义个体单元间的对话实现集体层面的改造。合成生物学建立了一系列用于控制或重构“细胞-细胞”、“细胞-环境”通讯的工具。这些新的工具或许可以用于增加人工组织的复杂性，为自下而上的组织工程方法拓宽思路。 　  

　　本综述探讨了合成生物学如何赋能生物材料以及下一代诊疗生物材料可能为疾病诊断和治疗带来的革命性变革。文章最后指出，跨学科合作不仅意味着设计思路和构建方法的拓展，同时也对各方面的参与者提出了诸多挑战。例如，随着诊疗材料的数量的不断增加，以及形式的多样化，一个重要的问题是如何明确定义不同的材料类型，建立全面的生物安全和伦理评估框架，以及规范研发、审批和生产中的各个流程。尽管在本文中提到的许多研究仍处于早期概念设计阶段，但研究人员可以展望未来，思考如何借助各领域已有的设备和方法，实现质量控制和生产的放大。 

　　此外，合成生物学方法的引入也为传统的生物材料学科带来了新的视角和解决方案。例如，在新的跨学科背景下，“细胞-材料”互作的研究可能会有新的思考角度。 

　　这项工作得到了国家自然科学基金（82372403, 32322003）、深圳合成生物学创新研究院科研基金（DWKF20190010, JCHZ20200005）、广东省自然科学基金（2020A1515111079）、广州市科技计划项目（202201010695）的支持。 

图一：利用合成生物学构建指定功能示意图 

图二：通过基因线路构建细胞功能示意图

图三：非活体材料在诊疗方面的应用实例

图四：杂化活材料的构成及非细胞器件对功能细胞的多方面提高作用 

图五：杂化活材料在诊疗方面的应用实例

图六：细菌生物被膜在诊疗方面的应用实例

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