科研进展

Chemical Science丨可见光催化不对称Minisci反应最新进展

时间:2023-02-15  来源:医药所 文本大小:【 |  | 】  【打印

  近日,中国科学院深圳先进技术研究院王守国团队通过巧妙的反应设计,从易得的 β-咔啉出发,应用手性 Br?nsted 酸与可见光协同催化体系,实现了 β-咔啉 C1 位的不对称 Minisci 反应,直接高对映选择性地构建了一系列 C1 位氨基烷基取代 β-咔啉骨架化合物。并且,通过后续简单的转化,实现了一系列具有重要生物活性的 β-咔啉类海洋生物碱的高效全合成。该项工作以“Photocatalytic Enantioselective Minisci Reaction of β-Carbolines and the Application to Natural Product Synthesis”为题发表在英国皇家化学会期刊 Chemical Science 上。


   

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  自由基反应具有独特的反应性、广泛的底物适用范围以及温和的反应条件等优势,被广泛应用于精细化工、药物研发等领域,尤其是可见光催化领域的快速发展,进一步拓宽了自由基化学的研究空间。可见光催化与自由基化学的有效结合,为具有重要应用价值复杂化合物的合成提供了新的手段。 

  其中,可见光/手性磷酸协同催化的不对称 Minisci 反应在手性缺电子氮杂芳烃骨架化合物的构建中发挥了重要作用。国内外学者在该领域做出了杰出的工作,但现有的底物主要局限于吡啶、嘧啶、喹啉和异喹啉等缺电子氮杂芳烃,对于相对较富电子的底物,如 β-咔啉却鲜有报道。 

  β-咔啉以及四氢 β-咔啉骨架结构广泛存在于活性天然产物和药物活性分子中,展现出了良好的新药开发潜能。从 1841 年分离出第一个 β-咔啉生物碱以来,各种结构以及生物活性多样的 β-咔啉生物碱被陆续分离,关于该类骨架化合物的合成及其成药性研究也是当下研究热点。特别是近年来研究发现,许多 β-咔啉类生物碱具有显著的抗肿瘤、抗阿尔茨海默、抗感染以及抗疟原虫等活性。例如,C1 位连有手性氨基烷基的β-咔啉、四氢 β-咔啉骨架海洋生物碱 eudistomin 家族展现出了良好的抗病毒和抗肿瘤活性。 

  因此,发展更加简便、高效的合成方法来构建该类骨架化合物及其衍生物,对该类化合物的进一步研究具有重要意义。 

  在该项工作中,活性羧酸酯自由基前体在光氧化还原催化剂作用下,产生 α-氨基烷基自由基中间体,并在手性磷酸的精准调控下,有序地与 β-咔啉 C1 位反应,从而实现该自由基反应的优良化学、区域、立体选择性控制。该反应具有反应条件温和、收率高、立体选择性好以及底物适用范围广等优点。并且,在此基础上,通过后续官能团转化,实现了一系列具有重要生物活性的 β-咔啉类海洋生物碱的高效全合成。 

 

 


   

  Fig 1. Total synthesis of β-carboline marine alkaloids. (A) Total synthesis of eudistomin X. (B) Total synthesis of (+)-eudistomidin B and (+)-eudistomidin I.