深圳先进院发现肝癌细胞降低化疗药物敏感性的新机制
近日，中国科学院深圳先进技术研究院医药所蛋白药物中心陈亮课题组在肝癌药物敏感性研究方面取得重要进展。相关论文TRIM28 attenuates Bortezomib sensitivity of hepatocellular carcinoma cells through enhanced proteasome expression（TRIM28通过增强蛋白酶体表达减弱肝癌细胞对硼替佐米药物的敏感性）于1月21日在线发表于Wiley旗下期刊Clinical and Translational Medicine（IF=11.49）（DOI: 10.1002/ctm2.603）。论文第一作者是陈亮课题组硕士研究生范晓恺以及南方科技大学研究助理教授张建超。
论文上线截图
肝细胞肝癌（以下简称肝癌）是我国因肿瘤死亡的第三大致死原因，而当前有效治疗肝癌的药物极为匮乏。硼替佐米（Bortezomib，BTZ）是蛋白酶体的选择性抑制剂，第一个由FDA批准用于治疗多骨肉瘤的药物，并在实体瘤中包括肝癌等也极具应用前景，不过BTZ所产生的耐药性制约了其在肿瘤治疗领域的广泛应用，而BTZ在肝癌治疗中的功能以及调控BTZ耐药性产生的具体分子机制仍不完全清楚。因此，继续深入研究肝癌细胞对BTZ药物的敏感性及其相关信号通路的调控机制，对于肝癌的靶向治疗策略开发和优化尤为重要。
肝癌硼替佐米耐药性产生示意图
硼替佐米药物处理下，TRIM28入核结合蛋白酶体亚基启动子，激活蛋白酶体亚基基因转录、提升蛋白酶体的表达，进而增强肝癌细胞对硼替佐米药物的抵抗，最终促进肝癌的存活。
近期陈亮研究团队经过深入研究发现，TRIM28作为一种新型转录激活子，正向调控蛋白酶体亚基基因转录、促进蛋白酶体亚基表达、组装及活性进而大大降低了肝癌细胞对蛋白酶体抑制剂BTZ的敏感性；并从机制上发现TRIM28蛋白能够入核并直接结合蛋白酶体亚基启动子，如蛋白酶体亚基β2，进而转录激活这些基因，增强蛋白酶体组装和活性，最终帮助肝癌细胞在BTZ处理条件下存活。此外，TRIM28蛋白及蛋白酶体亚基的高表达与肝癌患者预后差呈正相关。这些结果揭示了控制蛋白酶体亚基转录和表达的关键因子TRIM28是一个新的BTZ拮抗物，这为临床肝癌治疗提供了理论基础和潜在的干预靶点。
该项研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及广东省重点研发计划等项目的资助。
文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.603
