8月22日，中国科学院深圳先进技术研究院联合国家纳米科学中心、中国科学院高能物理研究所和中国科学院昆明动物研究所的合作成果，新型广谱抗新冠纳米材料，以“A nanomaterial targeting the spike protein captures SARS-CoV-2 variants and promotes viral elimination”的题目，发表于纳米领域国际顶级期刊《自然—纳米技术》。 

　　文章线上截图 

　　研究团队基于新冠病毒的宿主侵染机制，研发了一种可选择性高效结合新冠病毒刺突蛋白的铜铟磷硫二维纳米材料（CIPS）。CIPS能选择性的高效结合包括德尔塔和奥密克戎在内的多种新冠变异病毒的刺突蛋白（S蛋白），进而阻断新冠病毒侵染宿主细胞。该研究解释了CIPS结合新冠病毒S蛋白的氨基酸位点并阐明了其抗病毒机制，并在细胞、类器官和小鼠动物模型上证实了其抗新冠病毒效果，即CIPS能高效抑制新冠病毒的宿主侵染，并有效缓解新冠病毒感染引起的小鼠肺部炎症，促进病毒的宿主清除。该研究基于“纳米蛋白冠”的原理和性质，设计高效捕获新冠病毒刺突蛋白的新型纳米材料，研究为开发广谱抗新冠病毒药物提供了新的思路和策略。 

　　 CIPS能够有效抑制新冠病毒及其变异株对宿主细胞、人呼吸道类器官及小鼠肺部的侵染，缓解新冠病毒诱导的肺部炎症；CIPS通过占据的刺突蛋白RBD区域与宿主ACE2受体结合的氨基酸位点，实现抗病毒功能  

　　　　来源：研究团队供图 

　　深圳先进院张国芳助理研究员、国家纳米科学中心博士生丛亚林、昆明动物研究所刘丰亮副研究员和广东省疾病预防控制中心、广东省公共卫生研究院孙九峰主任技师为该论文的共同第一作者。国家纳米科学中心陈春英研究员、深圳先进院李洋副研究员、高能物理研究所王黎明副研究员、深圳先进院李红昌研究员和昆明动物研究所郑永唐研究员为该论文的共同通讯作者。该工作得到了深圳先进院Diana Boraschi教授的鼎力相助，及国家纳米科学中心赵宇亮研究员、深圳先进院喻学锋研究员、中山大学于鹏副教授、中科院大连化物所王方军研究员及河北师范大学常彦忠教授的大力支持。 

　　CIPS具备优异抗病毒疗效，可促进病毒清除 

　　新冠病毒是如何入侵人体的呢？位于新冠病毒表面的S蛋白如同一把“钥匙”，通过该蛋白的受体结合域（RBD）与细胞表面的血管紧张素转化酶 2（ACE2）受体这个“门锁”结合后，能打开细胞的大门，使得病毒入侵宿主细胞。而S蛋白及其RBD结构域这把“钥匙”，就成为治疗性药物、中和抗体及疫苗的主要靶标。 

　　随着时间推移，新冠病毒的突变产生了大量变异毒株。这些变异毒株的共同特点是S蛋白存在不同的氨基酸突变位点，以目前最流行的奥密克戎毒株为例，其S蛋白有30余处突变位点，其中RBD区域的突变数量高达15个。氨基酸位点突变可能会影响中和抗体和疫苗的效果。近期研究显示，目前多种针对新冠病毒的中和性抗体对奥密克戎变异毒株效力显著降低。 

　　纳米材料作为疫苗、抗体或抗病毒药物的递送载体被广泛研究。但纳米材料也可通过与病毒表面蛋白之间的相互作用，阻断病毒和宿主细胞的有效接触，抑制新冠病毒的宿主侵染，因此具有成为抗病毒药物的潜质。 

　　基于此，研究人员从一系列纳米材料中筛选出了具有优异抗新冠病毒能力的二维纳米材料CIPS。其在细胞水平显著抑制了病毒的宿主细胞侵染，且毒性低，药物安全性选择指数（selectivity index）高，具有优异的成药潜能。利用人呼吸道类器官模型，确认了CIPS的抗病毒有效性，证实其能够降低呼吸道上皮组织受新冠病毒侵染而引发的上皮损伤。最后，利用小鼠新冠病毒侵染模型验证了CIPS的抗新冠效果，其在充当预防性和治疗性药物时，均可显著降低新冠病毒对肺组织的侵染，抑制新冠病毒引起的肺部炎症。 

　　目前已发现的新冠病毒变异毒株超1000种，其中Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron由于其明显致病性和广泛传播性，被世界卫生组织（WHO）定义为 “需要关注”的变异毒株（VOC，variant？of？concern）。当前使用的疫苗和中和抗体对VOC的有效性尚存在争议，多项研究已证实部分中和抗体对Omicron无效。研究团队发现CIPS能选择性、高效地结合新冠病毒以及4种VOC变异株（Alpha、Beta、Delta、Omicron）S蛋白，与RBD结构域发生相互作用，既能改变RBD的结构，又能竞争性结合其ACE2受体的结合区域，导致S蛋白这把“钥匙”无法识别宿主细胞受体的“门锁”，从而广谱性地抑制新冠病毒及变异株对宿主细胞的入侵。由于CIPS与新冠病毒的高亲和性是其抗病毒基础，阐明两者结合的界面结构非常必要。因此，研究人员利用大连相干光源生物质谱实验站赖氨酸反应性分析表征技术和分子动力学模拟，表征了CIPS与新冠病毒及突变株的S蛋白RBD结构域的结合位点，揭示了CIPS抗病毒的分子机制，为后续CIPS的药用开发奠定了理论基础。 

　　在细胞、类器官和小鼠动物模型上的实验表明，CIPS结合新冠病毒后，不仅能够高效地抑制病毒对宿主细胞的侵染，还可促进巨噬细胞对病毒的清除。巨噬细胞是机体免疫系统中发挥重要功能的效应细胞，能够高效清除外源入侵物。CIPS作为外源物质，在肺部能被巨噬细胞识别、捕获并降解。同时，CIPS作为一种可降解二维纳米材料，能够充当“胶水”或“陷阱”，特异性粘附新冠病毒表面的刺突蛋白，捕获并附着病毒颗粒形成病毒-CIPS复合物，引起巨噬细胞对病毒-CIPS复合物的摄取、降解和清除，诱发后续抗病毒免疫反应，提高抗病毒效率。 

　　CIPS能够被巨噬细胞降解，且在小鼠模型中CIPS可促进小鼠肺部巨噬细胞对新冠病毒的清除；及CIPS抗病毒机制示意图。  

　　　　来源：研究团队供图 

　　安全有效，具有良好生物相容性 

　　良好的生物相容性是纳米材料安全应用于生物医学领域的前提。为了进一步评估CIPS的生物安全性，研究人员基于电感耦合等离子体质谱（ICP-MS），研究了CIPS在小鼠体内吸收、分布、代谢、排泄的生理过程，并联合同步辐射软X射线透射成像（Nano-CT）、X射线荧光成像（XRF）、X射线吸收谱学（XAFS）等技术，在单细胞和组织水平上观察了CIPS的细胞和组织摄取、吸收、分布、降解与代谢、排泄等行为，表明通过鼻滴给药的CIPS能够在7天内从小鼠肺部完全代谢，代谢产物可通过尿液排出体外。此外，CIPS极少进入血液及其他内脏组织，未观察到对各组织器官的损伤，且未见诱发血液毒性及系统性免疫毒性。以上结果表明CIPS是一种安全高效、具有良好生物相容性和生物可降解性的纳米材料。 

　　综上所述，该研究开发了一种对新冠病毒及多种突变株具有广谱抗病毒活性的纳米材料，在细胞、人呼吸道类器官和动物水平中均证明了其优异的抗病毒疗效。新冠病毒的持续变异，降低了现有药物及疫苗的有效性，本研究有望为现今急需的广谱抗新冠药物研发提供新策略。CIPS纳米材料的生物可降解性及生物安全性，表明其是一种具有良好转化与应用价值的纳米材料，但距离成为真正的上市药物还需要经过一系列的临床试验检验。此外，CIPS纳米材料对新冠病毒的高亲和力，也具有用作去污剂和表面涂层材料的潜质，以抑制新冠病毒的传播。  

　　该研究涉及纳米生物学、微生物和免疫学、材料科学、分析化学、计算机科学等多学科交叉合作，揭示了CIPS纳米材料和病毒的作用位点，明确了其抗病毒分子机制，是相关团队继2021年分别发表于《自然—纳米技术》有关纳米蛋白冠介导的生物功能(Nature Nanotechnology, 2021, 16, 708–716)、纳米精准靶向细胞内蛋白研究(Nature Nanotechnology, 2021, 16, 1150–1160)以及发表于《科学》的抗新冠化学药物(Science, 2021, 371, 1374-1378)后，再次利用纳米材料蛋白冠性质，靶向病毒目标蛋白，开发纳米核心药物的又一成果。 

　　该工作得到北京同步辐射装置、上海光源、合肥国家同步辐射实验室、大连相干光源等大力协助；得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院、广东省及深圳市等项目的资助。 

　　PI与课题组简介 

　　李洋博士，中国科学院深圳先进技术研究院医药所副研究员，博士生导师，免疫学和纳米医学课题组。奥地利萨尔斯堡大学博士毕业，先后于意大利国家研究院、美国堪萨斯纳米技术研发中心、科罗拉多大学从事纳米生物学、免疫学方面的研究。 

　　课题组围绕纳米材料免疫学效应/机制方面的交叉学科开展研究，致力于以免疫学及分子细胞生物学机制为依托的纳米核心药物研发。至今已经在纳米生物学、免疫学领域刊物发表论文40余篇，包括Nature Nanotechnology（2篇），Nature Communications, Biomaterials, Cancer Research等国际知名期刊。 

　　课题组长期面向1）纳米医学（基于纳米药物的流行病、肿瘤、慢性病治疗方向，有机/无机纳米材料合成、纳米医学背景）；2）纳米生物学/纳米免疫学（纳米材料引起的生物学、免疫学效应方向，纳米生物学、细胞/分子生物学、免疫学背景）；3）基于免疫检查点的肿瘤治疗（新通路探索，细胞/分子生物学、免疫学背景）；4）疫苗学（疫苗、佐剂、递送系统等背景）方向招聘副研究员、助理研究员、博士后和研究助理，有意者请将个人简历以邮件方式发送至yang.li@siat.ac.cn。 

　　团队主要成员（第一排从左往右）：Aldo Tagliabue（访问学者，第4位），Diana Boraschi（首席科学家，第5位）；李洋（课题组长，第6位）；张国芳（助理研究员，第9位） 

　　课题组网址：https://www.lilaboratory.org/