Cell Reports | 深圳先进院John R. Speakman科研团队发现饥饿可能是能量限制延长寿命的关键因素
能量限制（Caloric Restriction, CR）是指在充分保证生物体营养成分（如必需氨基酸、维生素和各种微量元素）的情况下限制生物体每天只摄入少量有限的能量，是目前在多种模式动物中验证过的最为有效的改善健康状况和延长寿命的方法之一，但背后具体生物学机制尚不明确。
CR是人为限制动物的食物摄取量，传统的实施方法是：假设平时每天摄入10g食物，进行30%的能量限制，那么每天就只提供7g。然而这种方法对于果蝇和秀丽线虫等模式生物而言并不适用，因此在这些动物中使用了一种替代原始CR的限制方法能量稀释(Calorie Dilution, CD)--在食物中添加水或者不能被动物分解吸收的物质如纤维素(肠道中不含纤维素酶因此能量无法被分解吸收)来稀释单位食物能量，进而造成一定能量限制。然而,令人惊奇的是，当使用添加纤维素的食物在小鼠上进行能量限制实验时，受试动物的增寿现象消失了。
为此John R. Speakman 研究组深入探究了这两种不同的“限制”方法对模式动物带来的不同影响。研究人员分别用传统能量限制方法CR和纤维素稀释食物的方法CD对C57BL/6系小鼠进行了90天的能量限制，观察并比较了在能量限制期间两种限制方法下小鼠的体重、脂肪重量、各个器官组织应对能量匮乏的响应、代谢生理指标、动物行为的差异以及在能量限制后两组小鼠下丘脑的基因表达谱的差异以及与对照组的差异。实验结果表明经历饥饿的过程似乎是CR限食延长寿命和延长健康寿命背后机制的一个关键因素。该研究成果于2022年5月17日在国际主流期刊Cell Reports上发表了题为“Calorie restriction and calorie dilution have different impacts on body fat, metabolism, behavior and hypothalamic gene expression” 的研究论文。中国科学院遗传与发育生物学研究所John R. Speakman 研究组的刘雪、金增光为共同第一作者，中科院深圳先进技术研究院的John R. Speakman研究员为通讯作者。
论文上线截图
论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)00608-8#%20
Abstract Graph
实验中，对CD组小鼠饲喂含有50% 纤维素的食物，CR组小鼠被投喂与 CD 组相同能量的普通正常食物。相对于正常饮食的小鼠，两种不同模式的CR小鼠体重均出现了快速明显下降，具体表现为体重下降和体内脂肪含量的降低，相比传统意义的CR来说，CD小鼠脂肪质量下降更为显著。（图1）
图1 两种形式CR下，小鼠体重和体内脂肪含量的改变。Calorie dilution (CD) caused more fat loss than Calorie restriction (CR).
在相关激素方面，两种模式的CR小鼠均出现了Leptin(瘦素)和胰岛素的显著下降。在能量代谢方面，它们都出现了代谢率的下降，而CR小鼠下降得更为明显。两种限食方法对动物行为产生的影响差异也很大。CR 小鼠在每天投喂食物前会表现出明显的食物预期行为；然而CD 小鼠则在白天更加活跃（图2）。
图2 CR小鼠相比于CD小鼠表现出更强的食物预期行为。Mice under calorie restriction (CR) showed stronger food 573 anticipatory behavior than mice under calorie dilution (CD).
随后，研究团队利用RNA-SEQ进一步对两组限制组及对照组小鼠的下丘脑基因表达谱进行了分析研究，通过对比两种不同模式的CR，发现两者主要的区别在于小鼠在饥饿状态下一些与饥饿通路相关的基因表达改变，比如下调酪氨酸羟化酶D5受体（多巴胺受体）的基因表达。CR 和 CD 组之间并没有发现相关神经肽表达的差异，尽管两组相对于CT组，它们都显示出促食欲神经肽 NPY 和 AgRP 的基因表达增加，并且 POMC 和 CART 的水平降低。但是两者也存在相对细小的差异，我们发现16 个基因在CR 里相对于 CD上调，同时还有另外16 个基因相对下调。但CR相对于CD的上调基因里包括许多在饥饿时表达会增强的基因如Hif3、Tsc22d3、pdk4、 fmo2等等（图3）。这些结果表明尽管摄入相同能量，CR 小鼠确实比 CD 小鼠更饿。该基因表达谱的结果与之前观察到的他们的动物行为相符合。
图3 饥饿信号通路图。CD组相对CR组，蓝色表示下调基因，红色表示上调基因。
综上所述，该研究发现小鼠在摄入相同能量的条件下，使用不同的限制方式，CR-饿肚子（存在长时间饥饿不进食的过程），另一种是CD-一直不停的吃（没有饥饿的过程），会产生完全不同的生理表现和基因表达，揭示了饥饿所介导的一系列相关基因表达的改变在能量限制延长寿命方面的重要作用，为进一步完善CR机制提供了潜在的方向。虽然该研究主要为动物实验，但是结合先前人类CR实验的结果来看，或许适当的“饿肚子”可以帮助人们瘦身的同时也使人类更健康，更长寿。
