近日，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）医药所炎症与疫苗实验室李洋研究员团队在国际学术期刊Molecular Therapy上发表了题为" Inhaled nanosilica transforms the lung into a bioreactor that programs memory-like NK cells for cancer immunoprevention"的最新研究论文。该研究针对传统体外扩增细胞因子诱导的记忆样自然杀伤（CIML NK）细胞流程繁琐、造价高昂等临床转化瓶颈，提出了一种利用吸入式无定形纳米二氧化硅（nSiO₂）调控肺部“巨噬细胞-NK细胞轴”的全新策略（图1）。该策略实现了记忆样NK细胞在体内的原位高效诱导与重编程，建立了长效的癌症免疫预防、术后防复发保护及与免疫检查点抑制剂的协同治疗，为下一代无需体外细胞制造的细胞免疫治疗提供了全新的通用蓝图。深圳先进院袁枫助理研究员为论文第一作者，李洋研究员为论文通讯作者，深圳先进院为该论文第一完成单位。

细胞因子诱导的记忆样NK细胞因具备强劲的增殖能力、长效持久性以及爆发式的继发性抗肿瘤毒性（如高表达IFN-γ），在肿瘤免疫治疗领域展现出显著优势。然而，现有的CIML NK细胞疗法高度依赖体外复杂的制造流程，需要提取患者自体的血液细胞，并在GMP级别的实验室中进行长时间的细胞因子刺激与扩增。这种“体外定制”生产模式不仅周期长、造价昂贵，且难以应用于广阔的肿瘤早期预防及术后防复发场景。针对上述难题，研究团队将研究视角转向具有独特解剖与免疫特征的器官——肺部。作为接收全身体循环血流的核心器官，肺部提供了源源不断接触循环NK细胞的微环境，同时其驻留的肺泡巨噬细胞具备高效的环境感知与细胞因子调控能力。历史上，长期吸入结晶型二氧化硅会导致严重的矽肺和肺纤维化，但在暴露早期，二氧化硅能够悖论性地增强肺部NK细胞的免疫监视功能。研究团队通过机制解析，选用具备良好生物降解性的无定形纳米二氧化硅，通过吸入给药，成功在小鼠模型中诱导了显著的抗黑色素瘤生长与抑瘤效应，大幅提升了小鼠的生存率。

为了破解这一体内免疫响应回路，研究团队对吸入nSiO₂后的肺部微环境进行了系统解析。研究发现，肺泡巨噬细胞（AMs）是感知nSiO₂颗粒的核心哨兵，当AMs摄取nSiO₂后，会被触发产生由 IL-12、IL-15和IL-18 构成的精准细胞因子“三联脉冲”，这一信号组合成功将流经肺部的循环NK细胞重编程为具有经典CIML功能的记忆样NK细胞（配图2）。重编程后的NK细胞在早期经历增殖爆发，并在静息期后保持激活受体NKG2D持续高表达，再次遭遇肿瘤细胞刺激时则展现出爆发式的IFN-γ释放和强劲的肿瘤杀伤能力。体外重构实验和细胞耗竭实验进一步证实，消灭肺泡巨噬细胞或阻断IL-12/15/18细胞因子轴，将完全消除nSiO₂诱导的记忆样NK细胞重编程及其抗肿瘤保护效能，从而确立了从肺泡巨噬细胞产生IL-12/15/18到NK细胞这一核心免疫响应回路（配图3）。

免疫响应回路能否高效激活，取决于吸入材料的理化特征。研究团队对多种纳米材料进行了结构-活性关系（SAR）研究，破解了激活该回路的材料代码。研究表明，聚苯乙烯和氧化铝纳米颗粒均无法激活该回路，表明AMs对材料的化学成分存在选择性识别。在二氧化硅家族中，无定形无规则纳米二氧化硅（I-nSiO₂）的重编程效能显著优于微米级二氧化硅或无定形球形纳米二氧化硅。研究发现，材料的比表面积（SSA）与NK细胞的二次肿瘤杀伤效能呈现显著的正相关性（R² = 0.6852, P = 0.0009），高比表面积能够最大化材料与细胞膜的接触，从而强化下游免疫信号的传导。

为了推动该策略的临床转化，研究团队在多种临床相关模型中评估了该平台的疗效与安全性。在长效保护与术后防复发方面，短暂的吸入nSiO₂预处理能在小鼠体内建立长达至少60天的持久抑癌保护，并在肿瘤手术切除模型中成功延缓了术后肿瘤的局部复发，显著延长了生存期。在联合治疗方面，nSiO₂原位编程负责武装NK细胞的IFN-γ分泌能力，而抗PD-1抗体则进一步释放NK细胞的脱颗粒（CD107a）杀伤活性，两者联合展现出强大的非冗余协同抗癌效应。在安全性方面，与长期滞留肺部并导致纤维化的结晶型二氧化硅不同，本研究采用的无定形nSiO₂具有良好的生物降解性。体外模拟肺液实验和体内ICP-MS元素定量表明，吸入的无定形nSiO₂可在90天内从肺部近乎完全清除（配图4），降解为无毒的正硅酸（H₄SiO₄）并通过肾脏排泄，组织学分析证实全过程未引发任何肺部纤维化或肝、肾、脾等主要脏器的毒性反应（配图4）。

本研究打破了传统“体外制造细胞再回输”的固化范式，系统揭示了通过吸入无定形纳米材料调控内源性“肺泡巨噬细胞-NK细胞轴”实现记忆样NK细胞原位重编程的免疫学机制。研究阐明了其细胞回路、细胞因子逻辑、材料理化决定因素及安全性特征，不仅为高危人群的癌症预防、术后辅助治疗及新型无需体外细胞培养的免疫药物开发开辟了全新路径，也为基于器官原位重编程的下一代细胞免疫治疗提供了重要的理论依据与技术平台。该研究得到了国家重点研发计划、广东省自然科学基金以及深圳市自然科学基金等项目的资助。

图1. 吸入无定形纳米二氧化硅通过“肺泡巨噬细胞-NK细胞轴”原位重编程记忆样NK细胞，实现肿瘤免疫预防与协同治疗

图2. 肺泡巨噬细胞作为感知nSiO₂的核心哨兵释放IL-12/15/18重编程信号。

图3. 清除肺泡巨噬细胞完全消除nSiO₂驱动的NK细胞重编程及抗肿瘤保护效能。

图4. 无定形nSiO₂平稳降解释放硅离子，在90天内从肺部完全清除，具有良好的安全性